在2017年10月19日至23日召开的美国肝病年会中，来自奥地利与德国的团队的一项IIa期随机双盲对照研究报道，大剂量的24-去甲熊去氧胆酸（norUDCA）可以显著改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清转氨酶、甘油三酯和肝脏影像学指标。

研究简介

该研究共纳入了198名临床诊断为NAFLD且血清ALT水平>0.8正常值上限（ULN）患者作为研究对象，经随机分组为norUDCA 500mg/日，norUDCA 1500mg/日的口服剂量和安慰剂治疗组，不同治疗组别的对象基线数据相当：平均年龄为47岁，男性占62%，平均体重指数（BMI） 30.2，2型糖尿病患病率为10%。结果发现，相比于安慰机组，norUDCA 1500mg/日治疗组对ALT的改善有显著统计学差异，其他肝酶中亦有相似的结果；norUDCA治疗后血清甘油三酯下降，而低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇都轻微升高。而血清ALP、FGF-19、FGF-21以及BMI水平在不同治疗组之间则无显著差异。在超声随访中，norUDCA治疗后重度肝脂肪变的患者数目减少，磁共振质谱分析（MRS）测定肝脏脂肪含量的结果亦提示：在norUDCA 1500mg/日治疗组中，肝脏脂肪定量由治疗前的21.3%下降至16.3%；而在norUDCA 500mg/日治疗组中则无明显变化（从14.6%到15.5%），而安慰剂组中治疗前后脂肪定量为（17.0%到16.0%）。除此之外，在该研究中有50%的患者接受了Fibroscan检查，随访发现在norUDCA 1500mg/日组治疗后低肝硬度组（0/1级）患者比例由治疗前的55.6%升高至67.5%，而在norUDCA 500mg/日治疗组中这一比例则由62.5%下降至58.3%，安慰剂组这一比例则由72.7%下降至61.1%。除此之外，三个治疗组中不良事件与药物不良反应类似。该研究结果提示在为期12周的治疗中，norUDCA能显著降低NAFLD患者的血清ALT水平，以norUDCA 1500mg/日的剂量疗效显著，治疗后患者肝脂肪变以及肝硬度均得到改善，且药物安全性较好。

专家点评

目前NAFLD的基础治疗策略主要包括改变生活方式、减重，改善腹型肥胖，改善胰岛素抵抗以及针对代谢综合征组分的药物治疗等。而单纯基础治疗很少能使脂肪性肝炎逆转。为此，抗炎保肝的药物治疗是辅助NAFLD综合治疗的重要策略之一，但至今尚无公认的保肝药物推荐用于NASH的常规治疗[1]。熊去氧胆酸（UDCA）常用于胆汁淤积性肝病的治疗，可促进胆汁酸代谢，稳定肝细胞膜，调节免疫，保护线粒体抑制细胞凋亡，调节参与糖脂代谢信号传导等[2]。在NASH模式动物中UDCA的干预得到了较好的效果[3]，亦有研究报道在肝活检证实的NASH患者中UDCA的干预可改善ALT、胰岛素抵抗以及肝纤维化[4]。但有两项大型随机对照试验发现在肝活检证实的NASH患者中，UDCA（包括大剂量的应用）并未发现明显的组织学改善效果[5, 6]。

norUDCA是UDCA的同系物，较UDCA侧链少一个亚甲基，因对其对牛磺酸和甘氨酸亲和力相对较弱，使其易被胆管细胞重吸收回肝血窦与肝细胞，而促进胆管细胞的排泌作用。norUDCA已在原发性硬化性胆管炎治疗的临床试验中取得初步的效果[7]。本研究则通过随机双盲对照实验研究了norUDCA在NAFLD患者中的疗效。

本研究中，Traussnigg等探究在ALT>0.8ULN的NAFLD患者中，12周高剂量norUDCA干预可改善ALT水平，减少超声和磁共振质谱分析的肝脏脂肪含量以及Fibroscan肝硬度的水平。该研究采用无创的超声、肝酶检测和MRI/MRS、Fibroscan等方法，对NAFLD患者的肝脂肪变、肝细胞炎症损伤以及肝纤维进行了全面评估，其结果在norUDCA高剂量组的疗效各方面均取得较好结果。

当然该研究也有一些缺点。首先，本项目的研究对象是未经肝活检证实的NAFLD患者，其肝脂肪变、炎症以及纤维化程度通过无创方法评估，其准确性有限，且难以判定NAFLD的病理类型以及是否为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。其次，该基线中年龄、性别、BMI以及糖尿病等水平相当，但三组之间基线时肝脂肪变、ALT水平以及Fibroscan的水平则有所差异，如norUDCA 500mg/日组基线肝脂质定量为21.3%，而norUDCA 1500mg/日组基线则为14.6%，而基线时低肝硬度比例在norUDCA 1500mg/日组为55.6%，在安慰剂组则为72.7%，故可能存在不同治疗组在基线水平有差异的问题。除此之外，本研究中MRS和Fibroscan的检测评估纳入个体数目较少（部分组别n=5），可能给研究结果的准确性带来影响。最后，如果在治疗组中加入UDCA或奥贝胆酸进行对比，可能对此新药的治疗优势有进一步的突出效应。

总之，该研究为NAFLD特别是NASH的药物研发的方法提供了新的选择，并在初步无创评估中取得较好的效应，然而提供的临床证据有限。进一步则需要肝活检证实的NASH患者中进行高质量的随机对照研究并评估组织学获益，并需要对药物的局限性和风险进行更加完善的评估。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版). 中华肝脏病杂志, 2010, 18(3): 163-166.

[2] Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid 'mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders'. J Hepatol, 2001, 35(1): 134-146.

[3] 范建高, 钟岚, 王国良, 等. 熊去氧胆酸对节制饮食防治大鼠肥胖高脂血症性脂肪性肝炎的影响. [J]中华肝脏病杂志, 2002, 10(1): 43-45.

[4] Ratziu V, De Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 2011, 54(5): 1011-1019.

[5] Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G, et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology, 2010, 52(2): 472-479.

[6] Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology, 2004, 39(3): 770-778.

[7] Fickert P, Hirschfield GM, Denk G, et al. norUrsodeoxycholic acid improves cholestasis in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol, 2017, 67(3): 549-558.