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除了肝干细胞,肝星状细胞也能修复肝损伤

   随着肝再生研究的不断深入,越来越多的细胞被发现参与肝再生过程,并且发挥着重要的损伤修复的作用。

 

      2014年,Dieter Häussinger团队发现将原代分离的肝星状细胞(HSC)移植于受损的肝脏,实现了HSCs在肝脏损伤部位的定植和胆管化,并实现向胆管细胞和肝细胞分化,最终促进肝脏功能的恢复。

(图一:移植具有GFP标记的HSCs细胞在体内向胆管细胞和肝细胞分化)

 

     研究指出,将雄性大鼠肝脏分离出GFP+标记的HSCs,移植于雌鼠急性肝脏损伤模型。如图一所示,绿色荧光标记的HSCs不仅大量补充了原有受损肝细胞的数量,对双向分化为具有功能的胆管样细胞(pank标记)和肝细胞(HNF4α标记);示踪XY染色体的情况证实没有细胞发生融合情况。进一步显示了HSCs在不发生细胞融合的前提下,实现了在肝再生功能受损时,肝星状细胞修复损伤的功能。

(图二:分离的HSCs通过体外培养,向肝前体化细胞转分化)

        

     该研究通过添加生长因子,促进HSCs分化为具有上皮细胞和间充质干细胞特性的肝前体样细胞。印证HSCs可能为肝脏固有的间充质干细胞(MSCs)的科学假说;同时也证明HSCs在肝脏体内作为一群“特殊”的MSCs,对肝前体细胞的形成和肝脏功能修复具有重要的作用。

 

      一般的研究认为肝星状细胞在肝纤维化及肝硬化中起到重要的作用。Dieter Häussinger等的研究从另一方面证明了成体细胞,特别是再生能力相对较强的成熟肝细胞,具有较强的可塑性(Plastic)。所谓对肝再生或机体再生修复起重要作用的干细胞或前体细胞,更有可能不是特定的细胞群体,而是一种特定的细胞状态,或者说细胞与细胞之间转分化的中间态(intermediate stage):在特定的微环境中,如机体损伤,在众多的细胞因子的作用下发生转化。在肝脏再生功能急性受损的微环境下,HSCs影响产生细胞外基质和细胞因子的旁路细胞,从活化态重新转化为静息状态,并最终向上皮细胞状态转化,决定了其具有补充前体细胞来源的重要功能; 在肝脏持续性慢性损伤的微环境下,HSCs则在一系列免疫细胞分泌的炎症因子及细胞因子作用下,成为了促进肝纤维化的最重要的一员。

 

      因此,理解体内微环境中的细胞因子、胞外基质以及非实质细胞对肝再生的影响,将有助于揭示肝脏疾病的发生发展规律,并进一步促进靶向肝再生治疗应用于临床。

 

参考资料:

Kordes C, Sawitza I, Götze S, et al. Hepatic stellate cells contribute to progenitor cells and liver regeneration[J]. Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(12):5503-15.

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